Отправить письмо
Алкор БИО
Русский
Задать вопрос

Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика

И.Н.Бокарев, Л.В.Попова, Т.Б.Кондратьева
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

 

Впоследние десятилетия в литературе появилось множество статей, посвященных проблеме венозного тромбоэмболизма (ВТЭ). Данное понятие включает в себя следующие заболевания: тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и тромбозы вен (ТВ) – глубоких вен (ТГВ) нижних и верхних конечностей, а также поверхностных вен. При этом последние стали рассматриваться вместе с ТЭЛА лишь последние годы (2004 г.). В 2001 г. Всероссийская ассоциация тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А. Шмидта–Б.А. Кудряшова опубликовала Рекомендации, посвященные ТЭЛА. Основные положения этих рекомендаций следующие:

1. Каждый врач должен знать о распространенности ТЭЛА.

2. Каждый врач должен знать о трудностях диагностики ТЭЛА.

3. Каждый врач должен уметь лечить ТЭЛА.

4. Каждый врач должен четко представлять, что главным в борьбе с ТЭЛА и венозным тромбоэмболизмом является ПРОФИЛАКТИКА ВТЭ.

В статье мы остановимся еще раз на этих пунктах, но сделаем акцент на лечении и профилактике.
 

Повышенное внимание к этой проблеме вызвано тем, что ВТЭ встречается врачам всех специальностей, характеризуется широкой распространенностью, трудностью диагностики и отличается высоким процентом смертности и инвалидизации. Даже в тех случаях, когда больной переживает острый период ТЭЛА, ему угрожает развитие посттромботического синдрома, проявляющегося хронической венозной недостаточностью, вплоть до развития трофических язв, и тяжелой хронической гипертензии малого круга кровообращения с формированием легочного сердца. На сегодняшний день принято считать, что ВТЭ и ТЭЛА являются непосредственной причиной гибели одного из 1000 жителей планеты (H. Bounameaux, 2001). На секции ТЭЛА обнаруживают в 16% случаев (М. Ферстрате, 1986), а по данным В.Б. Яковлева – в 7,8% (1998 г.). В условиях многопрофильного стационара легочная эмболия наблюдается у 15–20 из 1000 госпитализированных и у 3–5 из них она является причиной смерти (A. Sasahara и соавт., 1989). В терапевтической практике ВТЭ выявляют у 15–53% больных, при инсультах – в 53% случаев (A. Turpie и соавт., 1987), при сердечной недостаточности – у 50% лиц (М. Pahor и соавт., 1996), при инфаркте миокарда – у 24% пациентов (G. Clagett, 1998), при хронических обструктивных заболеваниях легких – у 26% больных (J. Сonаrd). ТЭЛА была выявлена у 32% больных и рассматривалась в качестве причины смерти у 29% из 1234 погибших в стационаре (B. Lindbladt, D. Bergqvist, 1991). При динамическом наблюдении за 51 645 госпитализированными обнаружено, что ТЭЛА стала причиной смерти у 32% из числа погибших (P. Stein, 1995). Травматологи и ортопеды наблюдают ВТЭ более чем у половины своих пациентов. Наиболее высокий процент развития ВТЭ/ТЭЛА отмечен при травмах и операциях на бедре, тазобедренном и коленном суставах (R. Collins,1988; W. Geerts, 1996). В хирургии при абдоминальных и торакальных вмешательствах ВТЭ встречается у каждого третьего пациента (D. Bergqvist, 1994). Высокий риск развития ВТЭ характерен для больных с урологической патологией. У пациентов, оперированных по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы, ТГВ регистрируется в 40–45% случаев (W. Geerts, 1997). У 20% больных в отдаленном послеоперационном периоде происходит развитие хронической венозной недостаточности нижних конечностей, причиной которой является перенесенный ТГВ. Общая частота встречаемости тромбоэмболических осложнений после гинекологических вмешательств сходна с таковой в общей хирургии. Высоким риском развития ВТЭ характеризуются и ангиохирургические вмешательства. При аортоподвздошной реконструкции ТГВ наблюдается в 20–30% случаев, при бедренно-подколенной – в 8–20% случаев. Наибольшую опасность представляет ампутация нижних конечностей, при которой риск возникновения послеоперационных тромбозов возрастает до 60–70% (Е.М. Благитко). Опасность развития венозных тромбоэмболических осложнений сохраняется после выписки больного из стационара при неустраненных факторах риска. Послеоперационный ТГВ в онкологии встречается у 66–67% пациентов, что более чем в 2 раза выше, чем у больных с подобными операциями в общей хирургии. Тромбоэмболические осложнения ТГВ являются одной из главных причин послеоперационной летальности как после общехирургических (10–27%), так и ортопедических (24%) вмешательств, а также ведущей причиной летальности после гинекологических операций по поводу рака.


Проблема ВТЭ актуальна и для акушеров. ТЭЛА во время беременности и в родах встречается в 0,13–0,5% случаев (A. Kierkegaard, 1983; P. Treffers, 1983), в послеродовом периоде – в 0,61–1,5% (Aaroand, Suergens, 1974; Coon, 1977). Большинство случаев легочных эмболий встречается в послеродовом периоде в первые 6–8 ч, чаще – после кесарева сечения. ТЭЛА – важнейшая причина материнской смертности во многих странах мира. Смертность от ТЭЛА во время родов составляет 2–5 на 1000 родов (Aaroand, Suergens, 1974; Coon, 1977).
Несмотря на то что риск развития ВТЭ у хирургических пациентов несколько выше, 75% фатальных эпизодов ТЭЛА приходится на нехирургических пациентов.    

 

Диагностика ВТЭ
Она крайне трудна. В первую очередь это связано с частым отсутствием клинической симптоматики. По данным аутопсий, приведенных V. Kakkar, только 19% пациентов, погибших от ТЭЛА, имели распознаваемую клиническую картину ТГВ. H. Bounameaux (1999 г.) считает, что на 1000 венозных тромбозов только 100 имеют какие-либо клинические проявления. Из них у 60 пациентов разовьется ТЭЛА, но только в 10 случаях она будет иметь клинические признаки. Следует признать, что на сегодня не существует ни одного клинического симптома, лабораторного или инструментального признака, которые со стопроцентной достоверностью говорили бы о наличии ТЭЛА и ТГВ. Основными клиническими признаками ТЭЛА являются боль в грудной клетке, одышка (>20/мин), тахикардия (>100/мин), которые встречаются в 88,85 и 58% случаев соответственно. Те симптомы, которые обычно считались специфическими – кашель, цианоз, обмороки, кровохарканье, обнаруживались лишь в 37–54%, 13–34%, 1–19%, 8–17% случаев (В.Б.Яковлев, 1995).


Инструментальные методы в диагностике ТЭЛА также не слишком информативны. Электрокардиография (ЭКГ), рентгенография помогают поставить диагноз ТЭЛА только у 1/3 пациентов. Внедрение в клиническую практику вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, спиральной компьютерной томографии с контрастированием (J. Maeney, 1997), артериографии, определения уровня Д-димера позволило повысить процент правильного установления диагноза легочной эмболии, особенно крупных ветвей. Однако диагностическая ценность данных инструментальных методов снижается при уменьшении диаметра обтурированной артерии. Так, в 4% случаев при ТЭЛА может наблюдаться нормальная сканограмма (R. Hull, 1991), и даже “золотой стандарт” верификации ТЭЛА – ангиопульмонография – в 2% случаев не обнаруживает наличие тромбоэмболов (P. Stein, 1992). Определение уровня Д-димера фибрина может помочь в диагностике ТЭЛА, но этот тест информативен лишь для отрицания ТЭЛА. Следует знать, что уровень Д-димера повышен при многих заболеваниях. В тех случаях, когда клиническая картина мало характерна для ТЭЛА, а уровень Д-димера низкий, диагноз ТЭЛА может быть исключен с большей степенью вероятности. Вероятность наличия ВТЭ высока тогда, когда уровень Д-димера превышает 1000 мг/дл при соответствующей клинической картине.
 

Инструментальные методы диагностики ТГВ нижних конечностей предполагают применение ультразвукового исследования, радионуклидной диагностики с использованием меченных 125I–131I фибриногенов, окклюзионной импедансной электроплетизмографии, венографии, магнитно-резонансной томографии.
 

Большое значение в выявлении легочной эмболии приобретает эхокардиография. При наличии ТЭЛА она выявляет признаки легочной гипертензии, дилатацию и гипокинез правого желудочка, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки и выбухание ее в левый желудочек, гипертрофию и наличие тромба в правом желудочке, тромб в легочном русле, открытое овальное окно (S. Goldhaber, 2002).


Информативность различных методов для диагностики ТЭЛА следующая: ЭКГ – 12–29%, рентгенография грудной клетки – 30%, эхокардиография – 77%, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия – 86%, спиральная компьютерная томография – 95%, ангиопульмонография – 98%.
 

“Золотым стандартом” в диагностике венозного тромбоза является венография. Этот метод позволяет в 100% случаев обнаружить дефект наполнения вен, т. е. наличие или отсутствие препятствия току крови. Но он не дает ответа на вопрос, является ли выявленный дефект наполнения следствием острого тромбоза или же проявлением старого организованного тромба либо результатом артефакта. Почти в 20% случаев при венографии развиваются побочные явления. С появлением дуплексной двухмерной компрессионной эхографии (компрессионная ультрасонография) диагностика ТГВ стала более достоверной, дешевой и доступной. В отличие от венографии компрессионная ультрасонография является неинвазивным методом, не дающим побочных явлений. Чувствительность и специфичность этого метода для проксимальных венозных тромбозов высоки (чувствительность 94–100%, специфичность 98–100%).

Наличие тупых болей в икроножных мышцах, особенно при движениях стоп; отек пораженной конечности; изменения цвета кожных покровов; болезненность по ходу сосудистого пучка, а также результаты приведенных методов исследования могут быть основанием для правильной диагностики венозных тромбозов.

Однако, несмотря на имеющиеся возможности, процент выявления ВТЭ остается низким. По данным М. Ферстрате, в 66% случаев тромбоэмболия ветвей легочной артерии не диагностируется вообще, а при жизни диагноз был поставлен только у 34% пациентов. S. Goldhaber (1982 г.), B. Karwinski (1989 г.), P. Stein (1995 г.) говорят о том, что ТЭЛА не предполагается в качестве причины смерти у 70–80% погибших в условиях стационара. В то же время в 9% случаев имеет место ее ложноположительная диагностика.
 

И это можно объяснить не только недостаточной доступностью современных лабораторных и инструментальных методов диагностики, но еще и тем, что более 50% больных ТЭЛА погибают в течение 30 мин от начала развития заболевания.
В том случае, когда диагноз ВТЭ будет произведен, каждый врач должен знать о путях и возможностях лечения ВТЭ.   

 

Лечение ВТЭ
Лечить ТЭЛА можно консервативно и хирургически. Для консервативного лечения применяются тромболитики и антикоагулянты. Хирургическими инвазивными способами являются эмболэктомия или же фрагментация и зондовая экстракция тромба. При выборе метода лечения следует оценить тяжесть клинической картины ТЭЛА. Сегодня классифицирование ТЭЛА позволяет подразделять ее по степени тяжести на массивную, субмассивную и немассивную. Немассивная ТЭЛА характеризуется гемодинамической стабильностью и отсутствием изменений при ЭхоКГ. Субмассивная ТЭЛА позволяет выявить специфические изменения ЭхоКГ-картины. Для массивной ТЭЛА уже характерны нарушения гемодинамики. Мы полагаем, что практическому врачу в связи с непосредственной угрозой данной патологии для жизни больного следует ориентироваться только на состояние гемодинамики. К этому же выводу пришли и ведущие специалисты мира по данному вопросу на VII конференции американского колледжа грудных врачей (ACCP) в 2004 г. Приводим рекомендации этого международного форума.
 

Наличие острой гемодинамически стабильной ТЭЛА предписывает неотложное назначение гепаринов одновременно с оральными антикоагулянтами-антивитаминами К. Из гепаринов следует отдавать предпочтение низкомолекулярным гепаринам (НМГ), в то время как нефракционированный гепарин (НФГ) должен иметь предпочтение при наличии хронической почечной недостаточности. Лечение НМГ производится путем подкожных инъекций и не требует лабораторного контроля. Доза подбирается в зависимости от массы тела пациента. При лечении НФГ следует вводить его инфузионно в вену и делать это путем постоянного введения, так как прерывистое внутривенное введение гепарина чревато более частым развитием осложнений. Терапия НФГ должна контролироваться определением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), величина которого должна в 1,5–2 раза превышать норму для лаборатории лечащего учреждения. Введение гепаринов может быть прекращено при достижении показателем международного нормализованного отношения (МНО) интервала от 2,0 до 3,0, после чего больной должен принимать одни антивитамины К.
 

При острой гемодинамически нестабильной ТЭЛА предписывается немедленное назначение тромболитической терапии. Отмечена эффективность любого из применяемых в настоящее время. И стрептокиназа, и урокиназа, и тканевый активатор плазминогена (ТАП) доказали свою эффективность в лечении ТЭЛА. Желательно назначение того тромболитика, который можно вводить более быстро. При этом авторы имели в виду ТАП. Наш личный опыт позволяет говорить о том, что быстрое введение стрептокиназы в течение 5–7 мин вполне реально (И.Н. Бокарев и соавт., 1998; Н.А. Гнездилова, 2005).

В тех ситуациях, когда проведение тромболитической терапии невозможно, или же введение тромболитика неэффективно и гемодинамика критически ухудшается, рекомендуется производить эмболэктомию или же инвазивное удаление тромбоэмбола с помощью его фрагментации и зондовой экстракции (H. Buller и соавт., 2004; W. Geerts и соавт., 2004).

Эффективность при своевременном лечении ТЭЛА достаточно высока, и летальность снижается с 40 до 10% (К. Grosser,1980).
В связи с тем что ТЭЛА в подавляющем большинстве случаев возникает внезапно, без предшествующей клинической картины, завершаясь летально более чем у половины больных в течение 30 мин, применение инструментальных, а тем более лабораторных исследований малореально и малоинформативно, главным способом преодоления смертельной угрозы ВТЭ является профилактика.   

 

Профилактика ТЭЛА и ВТЭ
Патогенетические факторы, которые приводят к тромбозам, были сформулированы Р. Вирховым в 1856 г. Он считал, что тромбообразование определяет повреждение сосудистой стенки, замедление кровотока и повышение свертываемости крови.
Сегодня показано, что существенными факторами возникновения эпизодов венозного тромбоэмболизма являются замедление кровотока и наследуемые, а возможно, и приобретенные тромбофилии, приводящие к повышению тромбогенного потенциала крови. Фактор нарушения целостности сосудистой стенки при венозных тромбозах минимален и обычно носит вторичный характер (Г. Стюарт, 1975).
 

Наиболее реальной профилактикой угрожающей ТЭЛА является эффективное лечение острого венозного тромбоза. Лечение острого венозного тромбоза рекомендуется производить следующим образом. Немедленное назначение гепаринов с одновременным приемом антивитаминов К должно производиться сразу же после постановки диагноза. Среди гепаринов предпочтение отдается НМГ, которые отличаются удобством введения под кожу и не требуют лабораторного контроля. НФГ рекомендуется начинать с болюсного введения 5000 ЕД, сопровождая это подкожными инъекциями 17 500 ЕД дважды в сутки. Эффект данной гепаринотерапии следует контролировать определением АЧТВ, которое должно быть удлинено в 1,5–2 раза. После достижения МНО уровня в 2,0–3,0 введение гепаринов следует прекращать, оставляя пациента на одних антивитаминах К. Назначение системного введения тромболитиков рекомендуется производить только в случаях свежего массивного илеофеморального тромбоза, который прогрессирует, несмотря на гепаринотерапию. При прогрессирующем росте тромба и угрозе эмболизации следует рассмотреть возможность установки съемного кава-фильтра с последующим удалением тромба хирургическим путем (тромбэктомия или фрагментация его с последующей зондовой экстракцией). Имеются сообщения об эффективности местного тромболизиса, осуществляемого с помощью направляющего катетера. Этот метод рекомендуется при нарастании угрозы гангрены конечности. Данные рекомендации относятся в равной мере к лечению как ТГВ ног, так и ТГВ рук. Для лечения острого тромбоза поверхностных вен должны рассматриваться следующие возможности. Если острый тромбоз поверхностных вен (тромбофлебит) является следствием инъекционных инвазий, то рекомендуется ограничиваться местным применением геля диклофенака или же приемом того же диклофенака внутрь. Следует знать, что испытания в этих ситуациях иных нестероидных противовоспалительных средств не продемонстрировали эффективности, сравнимой с диклофенаком, так же как и различные гепариновые мази. В тех случаях, когда тромбоз поверхностных вен является идиопатическим, т. е. возникающим без видимых причин, следует отдавать предпочтение гепаринам, которые следует вводить в течение 4 нед.


При отсутствии острого венозного тромбоза профилактика ВТЭ и ТЭЛА должна организовываться и производиться следующим образом.
В первую очередь врач должен оценить риск развития ВТЭ у своего пациента. Определение величины этого риска основывается на наличии, степени выраженности или отсутствии отдельных факторов риска. К ним относятся: 1) возраст старше 40 лет; 2) иммобилизация (дольше 3 дней) или паралич; 3) хирургические вмешательства (особенно на органах живота, малого таза и нижних конечностях); 4) наличие неоплазм; 5) инсульты; 6) инфаркт миокарда; 7) наличие ВТЭ в прошлом; 8) варикозное расширение вен; 9) переломы костей (особенно таза, бедра, голени); 10) сердечная недостаточность; 11) венозные катетеры; 12) воспалительные заболевания кишечника; 13) нефротический синдром; 14) беременность и роды; 15) прием эстрогенов (контрацепция и гормональная заместительная терапия); 16) гепарининдуцированная тромбоцитопения; 17) тромбофилии.   

О тромбофилиях должен знать каждый врач
Под тромбофилиями сегодня понимают предрасположенности человеческого организма к формированию внутрисосудистых тромбов, которые вызываются определенными молекулярными дефектами. Наличие этих предрасположенностей гениально предугадывал Р. Вирхов. После того как в 1965 г. Олаф Эгеберг обнаружил, что причиной повторных венозных тромбозов в рыбацкой норвежской семье является дефицит антитромбина III, началась эра распознавания тромбофилий. К настоящему времени описаны дефект антитромбина III(частота встречаемости гетерозиготного дефекта антитромбина III у здоровых лиц составляет 0,2%); дефект протеина Си (гетерозиготный дефицит протеина Сивстречается в 0,2–0,4% у здоровых доноров), дефект протеина S(распространенность дефицита протеина S в здоровой популяции неизвестна), резистентность к активированному протеину Си – фактор V Лейдена(встречается у 2–15% здоровых доноров белой расы); наличие протромбина 20210А(распространенность среди больных ВТЭ составляет 2,3–6,2%), гипергомоцистеинемия(встречается в 5–10% случаев) и наличие антифосфолипидных антител(распространенность его в популяции составляет 1%). Вероятность формирования ВТЭ зависит от формы тромбофилии, типа ее носительства, а также от нередкого сочетания тромбофилий друг с другом.


Наличие тромбофилий можно заподозрить уже при тщательном сборе анамнеза. Важными признаками являются: 1) тромботическая наследственность – наличие тромбозов у ближайших родственников; 2) повторные тромбозы без видимых причин (идиопатические тромбозы); 3) тромбозы, возникающие во время ситуаций, обычно легко переносимых здоровыми людьми: длительные поездки, прием противозачаточных средств, беременность и т. д.; 4) тромбозы, возникающие в молодом возрасте (у лиц моложе 50 лет); 5) сочетание артериальных и венозных тромбозов; 6) сочетание тромбозов с гибелью плода; 7) повторные выкидыши; 8) тромбозы необычных локализаций (вен мозга, мезентериальных вен); 9) тромбозы поверхностных вен; 10) некрозы кожи, вызванные приемом кумаринов.

Выявление этих фактов обязывает предполагать наличие тромбофилии и проводить ее поиски. Генетическая диагностика наиболее частых типов тромбофилий – дефекта метилентетрагидрофолатредуктазы, фактора Лейдена и протромбина 20210 – широко распространена. В нашей стране это впервые было произведено Л.И. Патрушевым, Е.С. Зыковой при нашем участии.


Нами предлагалось подсчитывать индивидуальную степень риска для каждого конкретного пациента в зависимости от наличия у него факторов риска, которые оценивались в баллах. Для каждого фактора риска производился подсчет его значимости. За единицу была принята распространенность ВТЭ в общей популяции, которая составляет 0,16%. Степень риска определялась как частное от деления частоты встречаемости ВТЭ при наличии данного фактора риска на частоту встречаемости ВТЭ в общей популяции. Индивидуальная степень риска для пациента определялась суммой баллов всех факторов риска, имеющихся у пациента. Риск развития ВТЭ может быть определен следующим образом:
   • Вероятность ВТЭ низкая– сумма баллов не превышает 10.
   • Вероятность ВТЭ средняя– сумма баллов не превышает 100.
   • Вероятность ВТЭ высокая– сумма баллов выше 100, но ниже 300.
   • Вероятность ВТЭ очень высокая– сумма баллов выше 300.


Можно полагать, что такой подход к оценке индивидуального риска поможет объективизировать вероятность ВТЭ у конкретного больного и определить необходимость и интенсивность профилактического лечения. Однако в настоящее время степень риска ВТЭ большинством клиницистов определяется эмпирически. Согласно рекомендациям ведущих специалистов ее величина представляется следующим образом: минимальный риск развития ВТЭимеют лица моложе 40 лет, подвергаемые малой хирургической операции (длительность до 30 мин) или имеющие непродолжительную иммобилизацию (до 3 дней), или переносящие легкое заболевание, не требующее госпитализации, при отсутствии иных факторов риска. Средний риск развития ВТЭ имеют лица, переносящие любую хирургическую операцию в возрасте от 40 до 60 лет при отсутствии иных факторов риска или подвергающиеся большой хирургической операции, длящейся больше 30 мин, или страдающие нефротическим синдромом, либо воспалительным заболеванием кишечника, имеющие недостаточность кровообращения, тяжелую пневмонию, хроническую гемолитическую анемию, хроническую аутоиммунную болезнь соединительной ткани, беременность в возрасте старше 40 лет или иммобилизацию дольше 3 дней. Высокий риск развития ВТЭ имеют лица старше 60 лет, переносящие хирургическое вмешательство, продолжающееся дольше 30 мин, при отсутствии иных факторов риска, лица в возрасте от 40 до 60 лет, подвергающиеся аналогичному хирургическому вмешательству, но имеющие дополнительный фактор риска, беременные женщины, имеющие тромбофилию или ВТЭ в анамнезе, лица с инфарктом миокарда, инсультом или дегидратацией или же имеющие любое неврологическое заболевание и ВТЭ в анамнезе, лица с тяжелым хроническим заболеванием и тромбофилией, а также лица старше 70 лет. Очень высокий риск развития ВТЭ имеют лица старше 40 лет, имеющие тромбофилию или неоплазму, или ТГВ и подвергающиеся операции, длительность которой превышает 30 мин, лица, подвергающиеся большой ортопедической операции на крупных суставах, лица с обширной травмой и лица, имеющие повреждения спинного мозга.


К сожалению, все попытки оценки степени риска для пациента не совершенны. Множество факторов риска развития ВТЭ сочетается, и каждый пациент имеет свой риск в каждой конкретной ситуации. В большинстве случаев учитываются такие факторы риска ВТЭ, как возраст, наследственность, наличие операции и онкологических заболеваний и т. д. Но возможны ситуации, когда сочетание менее значительных факторов риска также может привести к тромбообразованию.


   Профилактика ВТЭ производится в зависимости от риска развития этой патологии немедикаментозными, в том числе хирургическими, методами и путем назначения антикоагулянтной терапии. Основные принципы профилактики ВТЭ заключаются в следующем:
   • каждый больной должен быть оценен по степени риска развития ВТЭ;
   • всем больным с риском развития ВТЭ необходимо проводить профилактику в зависимости от степени этого риска;
   • профилактическое лечение ТЭЛА должно проводиться до тех пор, пока существует риск развития тромбоэмболических осложнений.
 

При низкой степени риска профилактические мероприятия могут не проводиться. При средней степени риска в обязательном порядке должны проводиться немедикаментозные меры профилактики ТЭЛА. При повышении риска необходимо подключение антикоагулянтной терапии. Немедикаментозные способы профилактики ВТЭвключают раннюю активизацию больных после перенесенной операции, инфаркта миокарда и инсульта, применение градуированного компрессионного лечебного трикотажа, а также проведения перемежающейся пневматической компрессии манжетами, наложенными на голени. Хирургические способы профилактики ВТЭвключают установку сроками до 2 нед съемных кава-фильтров (при острой угрозе отрыва флотирующего тромба), а также наложение на нижнюю полую вену “клеммы Гордеева”. Установка постоянного кава-фильтра возможна лишь при наличии противопоказаний к проведению антикоагулянтной терапии, ее осложнениях или неэффективности и рецидивировании тромбоэмболий.
 

Медикаментозные способы профилактики ВТЭ.Для профилактического медикаментозного лечения ТГВ и ТЭЛА применяются оральные антикоагулянты – антивитамины К (ОАК-АВК)и гепарины, как НФГ, так и НМГ. Применение антиагрегантов, в частности аспирина, признано неэффективным.
 

ОАК-АВК были созданы К.П.Линком и впервые применены в Клинике Мэйо в 1940 г. Х. Баттом, Е. Алленом и Дж. Боллманом. Механизм действия ОАК заключается в ингибировании синтеза в печени витамин К-зависимых факторов протромбинового комплекса – II, VII, IX, X, а также естественных антикоагулянтов – протеинов Си, S и Z. В зависимости от химической структуры ОАК делятся на производные монокумарина, дикумарина, циклокумарины и индандионы. Наиболее широко применяются варфарин (кумарин) и аценокумарин (синтром, никумадин, синкумар). Это объясняется их оптимальной продолжительностью действия и хорошей переносимостью. Лечение ОАК следует начинать с доз, которые будут предполагаться в качестве поддерживающих. Для варфарина (наиболее безопасного и удобного препарата из группы ОАК) эта доза обычно равна 2,5–10 мг, для маркумара – 0,75–6 мг, для синкумара – 1–8 мг. Адекватная доза непрямых антикоагулянтов контролируется путем расчета МНО, которое рекомендуется поддерживать в интервале от 2,0 до 3,0.
 

Гепарин был открыт американским студентом Дж.
МакЛин (J. McLean) в 1916 г. Первое успешное его применение было осуществлено C. Crafoord в 1929 г. В 1935 г. в Торонто и Стокгольме начались клинические испытания гепарина. В 1937 г. в журнале “Surgery” (Murray, Jaques, Best) и Скандинавском хирургическом журнале (Crafoord) были опубликованы результаты успешного применения гепарина более чем у 1500 пациентов. С этого началась эра гепаринотерапии.
 

Механизм антикоагулянтного действия гепарина состоит в снижении фибринообразования за счет угнетения функции активированного фактора IIa (тромбина) и активированного фактора Х (Ха). Антикоагулянтное действие гепарина происходит только при наличии в крови антитромбина III (U. Abildgaard, 1968). В 1976 г. была обнаружена неоднородность гепарина (L.H. Lam, R. Rosenberg, 1976; M. Hook и соавт., 1976; L.O. Andersson, T. Barrowcliffe и соавт., 1976). Гепарины отличаются по своей молекулярной массе, которая определяется длиной мукополисахаридной цепочки и колеблется от 2000 до 30 000 Да. Ингибицию активного фактора Х производят лишь НМГ. Гепарины с большой молекулярной массой способны только угнетать функцию тромбина. В связи с этим начали создаваться гепарины низкой молекулярной массы. Так как НМГ не оказывали влияния на АЧТВ, предполагалось уменьшение такого осложнения гепаринотерапии, как геморрагия, при наличии его противотромботического действия. Первыми гепаринами с низкой молекулярной массой были далтепарин – фрагмин (фирма “КАВI”) и надропарин (Институт Choay). Вслед за ними были созданы эноксипарин, ардепарин, тинзапарин, ревипарин, данапароид. НМГ отличаются друг от друга, так как они получаются с помощью различных технологий и могут готовиться из различного сырья. НФГ является гетерозиготной смесью высокосульфатных полисахаридных цепей с мол. массой от 5000 до 30 000. НМГ имеет мол. массу от 4000 до 8000. Гипокоагуляционное действие гепаринов наступает практически сразу же после попадания его в кровь. НФГ вводят внутривенно (постоянно капельно или прерывисто) и подкожно. НМГ вводят подкожно. Эффективность НФГ и НМГ в профилактике ВТЭ одинакова и доказана во многих исследованиях. Преимущества НМГ перед НФГ состоят в том, что они вводятся подкожно 1–2 раза в сутки, не требуют лабораторного контроля и могут применяться амбулаторно.

 

Таблица 1. Эффективность применения НМГ для профилактики ВТЭ в терапии

 

Исследование

Число

Конечные точки пациентов

Частота ВТЭ, %

НФГ

контроль

60 мг в сравнении с плацебо

270

ВТ (выявление при помощи меченого фибриногена)

3,0

99,1

20 мг 2 раза в день в сравнении с НФГ 5000 ЕД

442

ВТ (выявление при помощи меченого фибриногена)

4,8

44,6

20 мг эноксипарина в сравнении с 40 мг и плацебо (MEDENOX)

1102

ВТ (выявление флебографией)

15,0

14,9

40 мг эноксипарина в сравнении с 20 мг и плацебо (MEDENOX)

1102

ВТ (выявление флебографией)

5,5

14,9

40 мг 3 раза в день в сравнении с НФГ 5000 ЕД (PRIME)

885

ВТ (выявление УЗИ)

0,2

1,4

40 мг 3 раза в день в сравнении с НФГ 5000 ЕД (PRINCE)

665

ВТ (выявление флебографией)

8,4

10,4

40 мг 3 раза в день в сравнении с НФГ 5000 ЕД

877

ВТ (выявление флебографией) или смерть

15,6

22,1

40 мг 3 раза в день в сравнении с НФГ 5000 ЕД

877

ВТ (выявление флебографией)

19,7

34,7

Далтепарин 5000 МЕ однократно в сравнении с плацебо (PREVENT)

3706

Симптоматические ТГВ и ТЭЛА Бессимптомные ТГВ(УЗИ-диагностика)

Далтепарин 2,77%

Плацебо
4,96%

 

 

Таблица 2. Профилактика венозного тромбоэмболизма в зависимости от степени риска его развития

 

Степень риска

Частота ВТ голени, %

Частота прокси- мальных ВТ, %

Клиническая ТЭЛА, %

Фатальная ТЭЛА, %

Меры профилактики

Низкая

2

0,4

0,2

0,002

Нет специфических мер, активная мобилизация

Средняя

10–20

2–4

1–2

0,1–0,4

Гепарины за 2 ч до операции, эластичные чулки, ППК

Высокая

20–40

4–8

2–4

0,4–1,0

Гепарины за 12 ч до операции, эластичные чулки, ППК

Очень высокая

40–80

10–20

4–10

0,2–5

Сочетание гепаринов, ОАК с эластичными чулками и/или ППК или высокие дозы НФГ

Примечание. ППК – переменная пневматическая компрессия, ОАК – оральные антикоагулянты

Далтепарин/фрагмин, надропарин, эноксипарин на сегодняшний день наиболее часто применяют в клинической практике.
Первым правильно организованным клиническим изучением НМГ считается исследование его влияния на формирование венозных тромбозов, получившее название STEP. Оно было проведено в 1989 г. группой итальянских клиницистов (G. Pezzuoli, G. Neri Serneri и др.). В двойном слепом рандомизированном и контролируемом исследовании изучали влияние надропарина на частоту фатальных тромбоэмболий в группе из 4498 пациентов, подвергавшихся различным операциям в общехирургических клиниках. Эффективность НМГ определяли в сопоставлении с частотой ТЭЛА в группе лиц, получавших плацебо. Исследование четко показало эффективность применения НМГ, уменьшивших частоту тромбоэмболий почти в 5 раз.
Эффективность профилактики ВТЭ с помощью НМГ представлена в табл. 1.
 

В 2004 г. опубликованы результаты исследования PREVENT. Это многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое двойное слепое исследование было посвящено изучению эффективности далтепарина в предотвращении формирования венозных тромбов и ТЭЛА у больных, находившихся в терапевтических стационарах по поводу острой сердечной и дыхательной недостаточности, инфекционных заболеваний без септического шока, острых ревматических заболеваний, а также воспалительных заболеваний кишечника. В исследование были включены 3706 человек, из которых половина получали однократное подкожное введение 5000 ЕД далтепарина, а вторая половина – плацебо. Сравниваемые группы были практические идентичны. Введение препарата или плацебо продолжали в течение 14 дней. Анализировали клиническую картину и систематически производили компрессионную ультрасонографию. Больных наблюдали в период госпитализации, а также на 14, 21 и 90-й дни после начала лечения. Все случаи смерти сопровождались аутопсией. Произведенный анализ полученных результатов показал, что введение фрагмина сопровождалось снижением частоты случаев ВТЭ почти в 2 раза по сравнению с плацебо, что составило 2,77 и 4,96% соответственно. Частота случаев кровоточивости у лиц, получавших далтепарин, была несколько выше, чем у лиц, получавших плацебо, – 0,49% против 0,16%. Исследование PREVENT еще раз подчеркнуло значимость венозного тромбоэмболизма в общеврачебной практике и однозначно показало пользу, которую может принести больным профилактическое применение фрагмина.
 

Исследование NAFT (North American Fragmin Trial), в ходе которого изучали сравнительную эффективность профилактики ВТЭ у 1472 лиц, перенесших артропластику бедра, показало, что введение 2500 ЕД фрагмина за 2 ч до операции или через 4 ч после операции позволило более чем в 2 раза снизить частоту венозных тромбов по сравнению с профилактикой ВТЭ варфарином (10,7 и 24% соответственно). Исследование эффективности продолжительного назначения НМГ по предупреждению послеоперационных тромбов в амбулаторных условиях было проведено в рамках NAFT-2 (2000 г.). Результаты показали, что назначение 5000 ЕД фрагмина больным после артропластики бедра в течение 35 дней приводит к снижению формирования венозных тромбов с 36,7 до 19,7%. Изучение эффективности продолжительной профилактики ВТЭ у лиц, страдающих раком и имевших ВТЭ в прошлом, было представлено в 2003 г. Lee и соавт. в исследовании CLOT, в котором назначали далтепарин ( доза 200 ЕД/кг) или варфарин (МНО – 2,5) 672 пациентам в течение 6 мес и обнаружили, что фрагмин был эффективнее почти в 2 раза (8% против 15,7%).
 

Рекомендации по профилактике ВТЭ в зависимости от степени риска его развития представлены в табл. 2.
По мнению ведущих специалистов (H. Buller и соавт., 2004), продолжительность вторичной профилактики ВТЭ должна производиться следующим образом.

Для всех больных, перенесших эпизод ТЭЛА и имевших преходящий фактор риска, рекомендуется профилактическое назначение ОАК-АВК в течение 3 мес при соблюдении уровня МНО в пределах от 2,0 до 3,0.
Для всех больных, перенесших эпизод идиопатической ТЭЛА, рекомендуется назначение ОАК-АВК сроком от 6 до 12 мес (МНО – 2,5).
Для всех больных, перенесших эпизод ТЭЛА и имеющих тромбофилию, рекомендуется назначение ОАК-АВК сроком от 6 до 12 мес (МНО – 2,5).
Для всех больных, перенесших ТЭЛА повторно, рекомендуется назначение ОАК-АВК пожизненно (МНО – 2,5). Более низкие или более высокие показатели МНО менее эффективны.
 

Всем больным, перенесшим ТЭЛА при наличии неоплазмы, рекомендуется профилактическое назначение НМГ (фрагмин или тинзапарин) в течение 6 мес или до излечения неоплазмы без лабораторного контроля.
 

Приводим рекомендации подбора доз НМГ в хирургии в зависимости от степени риска развития ВТЭ на примере далтепарина.    

Средняя степень риска
   • фрагмин 2500 МЕ за 2 ч до операции
   • затем фрагмин 2500 МЕ 1 раз в сутки утром в течение  5–7 дней
   Высокая степень риска
   • фрагмин 5000 МЕ за 12 ч до операции
   • затем фрагмин 5000 МЕ 1 раз в сутки вечером  в течение 5–7 дней
   Очень высокая степень риска
   • фрагмин 5000 МЕ за 12 ч до операции
   • затем фрагмин 5000 МЕ 1 раз в сутки вечером  в течение 5–7 дней
   • переменная пневматическая компрессия
   • лечебный компрессионный трикотаж.


В заключение еще раз подчеркнем, что последствия отсутствия профилактики ВТЭ приводят к гибели от ТЭЛА, увеличению риска повторных эпизодов ВТЭ, развитию посттромботического синдрома и посттромботической гипертонии в системе легочной артерии, а также к увеличению стоимости ВТЭ и его осложнений. Профилактические мероприятия по предупреждению ВТЭ достаточно эффективны. Предупреждение и лечение тромбоза глубоких вен должно рассматриваться в качестве профилактики ТЭЛА. Экономический эффект профилактики ВТЭ является доказанным.   

 

Литература:
1. Ферстрате М, Фермилен Ж. Тромбозы. М.: Медицина, 1986.
2. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика. Рус. мед. журн. 1998; 1: 1036-47.
3. Благитко Е.М., Сафонов В.А., Домников А.В. и др. Методические рекомендации "Профилактика и лечение послеоперационных венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии" //http//medscape.com
4. Bergqvisi D, Lindbland B. Incidence of venouse thromoembolism. Eds. Bergqvisi D.,Comerota A., Nicolaides A., Scurr. Ved-Orion Publishing Company-London, Los Angles, Nicosia. 1994; p. 3-167.
5. Bounameaux H, Perrier A, Wells PS. Clinical and laboratory diagnosis of deep vein thrombosis: new cost-effective strategies. Seminars in vascular Medicine 2001; 1(1): 39-43.
6. Clagett GP, Anderson FA, Geerts W et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1998; 114: 531-60.
7. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S et al Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by operioperative administration of cubcutaneous heparin. Overview of results and randomized trials in general, orthopedics and urologic surgery. N Engl J Med 1988; 318: 1162-73.
8. Geerts WH, Jay RM, Code KI et al. A comparison of low-dose heparin with low-molecular-weight heparin as prophylaxis against VTE after major trauma. N Engl J Med 1996; 335: 701-7.
9. Geerts WH, Code KI, Singer S et al. Thromboprophylaxis after radical prostatectomy: a survey of Canadian urologists [abstract]. Thromb Haemost 1997; 77: 124.
10. Kakar VV, Boeckl O, Boneu B et al. Efficacy and safety of a low molecular weight heparin for prophylxis of postoperative venous thromboembolism. A European multicenter trial. Word J Surg 1997; 21: 2-9.
11. Prophylaxis and management of deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Recommendations оf the Norwegian Medicines control authority and the Swedish medical Products agency.
12. Hull RD, Hirch J, Carter CJ et al. pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung. Аnn intern Med.1983;89: 891-9.
13. Stein P.H., Athanasoulis C., Alavi a., et.al. Complication and validity of pulmonary angiograhy in acute pulmonary embolism. Circulation 1992; 85: 462-8.
14. Maeney JF, Weg JG, Chenevert TL et al. Diagnosis of pulmonary embolism with magnrtic resonance angiography. N Engl J Med 1997; 336: 1422-27.
15. Goldhaber SZ. Echocardiography in the Management of pulmonary embolism. Ann intern Med 2002; 136:; 691-700.
16. Goldhaber SZ. Medical progress: pulmonary embolism. NEJM 1998; 339(2): 93-104.
17. Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta obstetr gynrcol Scand 1983; 62; 239-43.
18. Treffers PE, Huidekoper BL, Weenink GH et al. Epidemiological observations of thrombo-embolic disease during pregnancy and in the puerperium, in 56022 women. Int J gynrcol obstetr 1983; 21: 327-31.
19. Tait RC, Walker ID, Perry DJ et al. Prevalence of antithrombin deficiency in the healthy population. Br J haematol 1994; 87: 106-12.
20. Tait RC, Walker ID, Reitsma PH et al. Prevalence of protein C deficiency in the healthy population. Thromb Haemost 1995; 73: 87-93.
21. Briet E, Engesser L, Brommer Еet аl. Thrombophilia: its causes and a rough estimate of its prevalence. Thromb Haemost 1987; 5: 39.
22. Zoller B, Hillarp A, Berntorp E, Dahlaback B. Activated protein C resistance due to a common factor V gene mutation is a major risk factor for venous thrombosis. Ann Rev Med 1997; 48: 45-58.
23. Mari D, Mannucci PM, Duca F et al. Mutant factor V (Arg506Gln) in healthy centenarians. Lancet 1996; 347: 1044-16.
24. Agenelli G, Sonagli F. Prevention of venous thromboembolism. 2000; 97: 49-62.
25. Poort SR, Rosendaal FR, Retsma РH et al. A common genetic variation in the 3`-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698-703.
26. den Heijer M, Blom НJ, Gerrits WВJ et al. Is hyperhomocycteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet 1995; 345: 882-5.
27. den Heijer M, Koster T, Blom НJ et al. Hyperhomocycteinaemia as a risk factor for deep venous thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 759-62.
28. Albenc-Gelas M, Aiach M, de Moerloose P. Venous thromboembolic disease: risk factors and laboratory investigation. Seminars in vascular Medicine 2001; 1(1): 81-8.
29. Geerts WH, Heit JA, Clagett P et al. Prevention of venous thromboebolism. Chest 2001; 119: 132S-75S.
30. Decousus H, Leizorovicz A., Parent F et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1998; 338: 409-15.
31. Turpie AGG, Levine MN, Hirsh J et al. A randomized controlled trial of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin) to prevent deep-vein thrombosis in patients undergoing elective hip surgery. N Engl J Med 1986; 315: 925-9 [Abstract].
32. Hull RD, Raskob GE, Gent M et al. Effectiveness of intermittent pneumatic leg compression for preventing deep vein thrombosis after total hip replacement. JAMA 1990; 263: 2313-17 [Medline].
33. Burns GA, Cohn SM, Frumento RJ et al. Prospective ultrasound evaluation of venous thrombosis in high-risk trauma patients. J Trauma 1993; 35: 405-8 [Medline].
34. Gunduz S, Ogur E, Mohur H et al. Deep vein thrombosis in spinal cord injured patients. Paraplegia 1993; 31: 606-10 [Medline].
35. Turner GM, Cole SE, Brooks JH. The efficacy of graduated compression stockings in the prevention of deep vein thrombosis after major gynaecological surgery. Br J Obstet Gynaecol 1984; 91: 588-91 [Medline].
36. Allan A, Williams JT, Bolton JP et al. The use of graduated compression stockings in the prevention of postoperative deep vein thrombosis. Br J Surg 1983; 70: 172-4 [Medline].
37. Sleight MW. The effect of prophylactic subcutaneous heparin on blood loss during and after transurethral prostatectomy. Br J Urol 1982; 54: 164-5 [Medline].
38. Gallus A, Murphy W, Nacey J et al The influence of Org 10172, an antithrombotic heparinoid, on urinary blood loss after transurethral prostatectomy. Thromb Res 1989; 56: 229-38 [Medline].
39. Ruff RL, Posner JB, Incidence and treatment of peripheral venous thrombosis in patients with glioma. Ann Neurol 1983; 13: 334-6 [Medline].
40. Brandes AA, Scelzi E, Salmistraro G et al. Incidence and risk of thromboembolism during treatment of high-grade gliomas: a prospective study. Eur J Cancer 1997; 33: 1592-96 [Medline].
41. Freeark RJ, Boswick J, Fardin R. Posttraumatic venous thrombosis. Arch Surg 1967; 95: 567-75 [Medline].
42. Mayou BJ, Wee J, Girling M. Deep vein thrombosis in burns. Burns 1980; 7: 438-40.
43. Foley FD, Moncrief JA, Mason AD. Pathology of the lung in fatally burned patients. Ann Surg 1968; 167: 251-64 [Medline].
44. Pruitt BA, DiVincenti FC, Mason AD et al. The occurrence and significance of pneumonia and other pulmonary complications in burned patients: comparison of conventional and topical treatments. J Trauma 1970; 10: 519-31 [Medline].
45. McCarthy ST, Turner JJ, Robertson D et al. Low-dose heparin as a prophylaxis against deep-vein thrombosis after acute stroke. Lancet 1977; 2: 800-1 [Medline].
46. Pambianco G, Orchard T, Landau P. Deep vein thrombosis: prevention in stroke patients during rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 1995; 76: 324-30 [Medline].
47. Levine MN, Gent M, Hirsh J et al. The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl J Med 1988; 318: 404-7 [Abstract].
48. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 1991; 9: 286-94 [Abstract].
49. Levine M, Hirsh J, Gent M et al. Double-blind randomised trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994; 343: 886-9 [Medline].
50. Buller HR et al. AntithromboticTherapy for Venous Thromboembolic Disease. The Seventh ACCP Conference. CHEST 126/3 September 2004; Supplement: 401-28.
51. Geerts et al. Prevention of Venous Thromboembolism. The Seventh ACCP Conference. CHEST 126/3 September 2004; Supplement: 338-400.
52. Hull RD et al. Low-Molecular-Weight Heparin Prophylaxis Using Dalteparin in Close Proximity to Surgery vs Warfarin in Hip Arthroplaty patients. Arch. Intern. Med 2000; 160: 2199-207.
53. Hull RD et al. Low-Molecular-Weight Heparin Prophylaxis Using Dalteparin Extended Out of-Hospotal vs Warfarin In-Hospital/Out of-Hospital Placebo in Hip Arthroplaty patients. Arch Intern Med 2000; 160: 2208-215.

 
«Алкор Био» © 2010 | Для писем: 192148, С-Петербург, а/я 44