Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна в Санкт-Петербурге в 1997-2006 годах
Авторы: Т. К. Кащеева1,Л. В. Лязина2, Н. В. Вохмянина2, Т. В. Кузнецова1, О.П. Романенко2, В.С. Баранов1
1НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург;
2 Санкт-Петербургский диагностический центр (медико-генетический)
В работе обобщены и проанализированы результаты скрининга синдрома Дауна в Санкт-Петербурге за 1997-2006 годы с учетом возраста беременных, наличия биохимических и ультразвуковых маркеров. Основную роль в формировании групп высокого риска хромосомных болезней у плода играют врачи женских консультаций. Риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщины старше 35 лет существенно возрастает, поэтому уже при постановке на учет врач должен проинформировать пациентку о необходимости консультации генетика и ознакомить с общепринятыми методами пренатальной диагностики. В 1997 году в городе был внедрен массовый биохимический скрининг во II триместре беременности с целью профилактики хромосомных болезней, к 2000 году охват беременных достиг 87 %. Отмечена целесообразность комплексного использования биохимического и ультразвукового скрининга в I и во II триместрах беременности с целью эффективной профилактики хромосомных болезней и, прежде всего, болезни Дауна.
Введение
Генетический скрининг широко применяется в медико-генетической службе. Он нацелен на раннее выявление некорригируемых нарушений развития, приводящих к ограниченному качеству жизни. Генетический скрининг помогает идентифицировать плоды с повышенным риском аномалий развития на основе изучения наследственных заболеваний в семье, повышенного возрастного риска или на основе результатов биохимического тестирования крови беременных и/или ультразвукового исследования.
Ультразвуковое исследование плода и биохимическое определение содержания некоторых маркерных белков в крови беременной являются широко применяемыми в настоящее время скрининговыми методами. Результаты обследования используются для формирования групп женщин высокого риска рождения детей с пороками развития и/или с хромосомной патологией. Наибольшая эффективность скринирующих программ, основанных на статистическом анализе большого числа косвенных признаков патологии плода, достигается при максимальном охвате беременных, при так называемом тотальном (массовом) обследовании [2].
Применение массовых скринирующих программ для пренатальной диагностики (ПД) врожденных пороков развития (ВПР) в крупных населенных пунктах возможно только в тесном сотрудничестве акушеров и генетиков. В Санкт-Петербурге основное внимание должно уделяться взаимодействию лечебно-профилактических учреждений, участвующих в ПД (женские консультации, диагностический медико-генетический центр, лаборатория ПД НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН), в свете выполнения существующих приказов и распоряжений, регламентирующих работу этой службы. Все алгоритмы ПД, разработанные и активно применяемые в Санкт-Петербурге, появились благодаря четко организованной централизованной системе взаимодействия всех звеньев медико-генетической службы города. Осуществление всего комплекса обследования беременных от момента постановки на учет в женской консультации до проведения необходимых инвазивных пренатальных обследований и анализа исхода беременности возможно только при постоянном контакте специалистов медико-генетической службы, подразделений ультразвуковой и акушерской служб города [5].
Основную роль в первичном формировании групп высокого риска хромосомных болезней у плода играют врачи женских консультаций, хотя направить беременную к специалистам пренатальной диагностики может врач любой специальности.
Первым и основным фактором риска, который должен приниматься во внимание любым специалистом, который консультирует беременную, является ее возраст. Известно, что риск рождения ребенка с синдромом Дауна (СД) у женщины старше 35 лет существенно возрастает (рис. 1), поэтому уже при постановке на учет врач должен проинформировать пациентку о необходимости консультации генетика и ознакомить с общепринятыми методами ПД.
Рис. 1. Риск рождения ребенка с СД в различных возрастных группах (серый - возрастной риск, черный - средний риск по результатам биохимического скрининга в 15-18 недель беременности при СД у плода (168 случаев))
На основе многочисленных наблюдений разработаны и широко используются при медико-генетическом консультировании таблицы риска хромосомной патологии для каждой возрастной категории. Значения возрастного риска могут заметно варьировать. Причиной этого может быть снижение вероятности рождения больного ребенка за счет гибели 50-99 % плодов с хромосомной патологией по мере прогрессирования беременности. Например, вероятность трисомии 21 (тр21) у плода 35-летней женщины в 9-14 недель составляет 1/175, в 15-20 недель - 1/258 и на момент родов - 1/385 [6]. Аналогичная тенденция наблюдается в отношении трисомии 21 и в других возрастных группах. Парадоксально, но общая частота хромосомной патологии, согласно полученным нами результатам ПД, в I и II триместрах практически не меняется. Если же рассматривать эту частоту в пределах возрастных групп, например, в группе беременных старше 39 лет, то результативность пренатального кариотипирования в I триместре (7,3 %) действительно оказывается в 1,5 раза выше, чем во II (5,0 %) [3].
Поэтому при определении риска хромосомных болезней в рамках пренатального скрининга по возрастному фактору корректно использовать только те таблицы, в которых учитывается срок беременности на момент консультирования.
В таблице приведены наши сводные данные (с 1997 по 2006 год), касающиеся беременных, у плодов которых была тр21, установленная пре- или постнатально. Из 374 матерей, родивших детей с СД в Петербурге в этот период, 96 (25,6 %) относились к группе высокого возрастного риска. За это же время 102 женщины старше 35 лет прервали беременность после инвазивной ПД и выявления тр21 у плода. Таким образом, доля возрастных матерей составляет 36,9 % (198 из 536), что соответствует мировой статистике. Среди возрастных матерей детей с СД число отказов от инвазивной ПД составляет 10 % (37 человек). Такие беременные были проинформированы о наличии высокого риска, но по разным причинам не участвовали в рекомендуемых обследованиях. Необходимо отметить, что за 10 лет просветительская и организационная работа службы ПД города привела к увеличению количества пациенток старше 35 лет, у которых была выявлена патология плода (СД). Если в 1997-1999 годах у направленных на ПД беременных этой группы диагностировано 28,9 % (И [M1] из 38) плодов с СД, то в 2004-2006 годах эта цифра достигла 68 % (65 из 96) (рис. 2). Минимум на графике в 2003 году соответствует необычно высокому числу отказов и неявок беременных на инвазивную ПД (10 человек вместо 3-5 отказов в другие годы).
К сожалению, в этом «повинны» не только сами беременные, но и те акушеры-гинекологи, которые не рекомендуют женщинам при наличии высокого риска делать инвазивную ПД, ошибочно считая, что с помощью ультразвукового исследования можно исключить хромосомную патологию у плода. По данным К. Nicolaides, внедрившего основные ультразвуковые маркеры (УЗМ), в специализированном центре ультразвуковой ПД УЗМ выявляются только у 40 % плодов с трисомией хромосомы 21 [6]. При анализе сведений о детях, родившихся с СД с 1997 по 2006 год, установлено, что УЗМ, отмеченные специалистами ультразвуковых кабинетов Санкт-Петербурга, наблюдались только в 7,2 % (у 27 из 374 беременных). Если не брать в расчет 58 женщин, поздно ставших на учет для участия в биохимическом скрининге II триместра (после 22 недель беременности), и предположить, что они же вовсе не делали УЗИ, то выявляемость УЗМ вырастет ненамного - до 8,5 %. Основным УЗМ, который встречается среди родивших детей с СД, является многоводие. Необходимо отметить, что среди беременных, вовремя направленных на инвазивную диагностику хромосомных болезней в связи с выявлением УЗМ (в любом возрасте), по нашим данным хромосомная патология встречается с частотой 12-17 % [3]. Среди направленных на ПД беременных у 88 пациенток с УЗМ обнаружена тр21. Таким образом, всего за 10 лет в Санкт-Петербурге УЗМ выявлены у 21,9 % плодов с трисомией по хромосоме 21.
Таблица
Анализ организационных причин рождения детей с СД в Санкт-Петербурге (1997-2006), цифры означают количество беременных, родивших детей с СД
1997 ' 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Рис. 2. Количество случаев СД у плода среди беременных старше 35 лет, выявленных пренатально (А) и постнатально (Б)
Понятно, что в специализированных центрах ультразвуковой ПД процент выявления УЗМ выше, чем в целом по городу, но отсутствие УЗМ не отменяет необходимость инвазивной ПД. Врачам женских консультаций и самим специалистам по ультразвуковой диагностике важно помнить, что больше половины плодов с СД могут не иметь УЗМ в 18-24 недели беременности, когда обычно решается вопрос о проведении ПД. Вклад УЗМ в ПД возрос в последние годы в связи с более активным использованием ультразвукового скрининга в I триместре - исследования толщины воротникового пространства (ТВП) и отсутствия носовой кости (НК). Из 35 плодов с тр21, выявленных в 2006 году, 26 имели УЗМ (рис. 3). При этом из 40 беременных, родивших детей с СД в 2006 году, УЗМ отмечены только у трех. Общая частота УЗМ у плодов с СД в 2006 году составила 38,6 %. Столь высокая частота УЗМ связана с тем, что часть плодов с тр21 и увеличением ТВП в 11-13 недель не доживает до второго скринингового срока (18-22 недели беременности).
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
1 2 3 4
Рис. З. Частота УЗМ у плодов с СД, выявленных с 1997 по 2006 год: 1 - пренатально с УЗМ; 2 - пренатально без УЗМ; 3 - родившихся после выявления УЗМ; 4 - родившихся с нормальными результатами УЗИ
Одним из наиболее распространенных методов профилактики СД является биохимический скрининг. С его помощью формируется группа высокого риска хромосомной или врожденной патологии плода. В зависимости от срока гестации всем беременным предлагается пройти комплексный ультразвуковой и биохимический скрининг в I триместре, который позволяет выявить не менее 85 % плодов с СД, либо (если срок беременности превышает 13 недель и 6 дней) биохимический скрининг во II триместре - в 16 недель [2].
В 1997 году в городе был внедрен массовый биохимический скрининг во II триместре беременности, к 2000 году охват беременных достиг 87 % [4]. Рисунок 1 иллюстрирует вклад измененных биохимических маркеров в общий риск беременной женщины по сравнению с ее возрастным риском. Даже у двадцатилетних пациенток при СД у плода риск увеличивается в 4-5 раз, но только чуть больше половины из них будут отнесены к группе повышенного риска, т. к. исходный риск в 20 лет слишком мал.
На рисунке 4 приведена динамика результатов обследования беременных с СД у плода за 1997- 2006 годы. В ноябре 2003 года по финансовым причинам был прекращен бесплатный биохимический скрининг во II триместре. Это немедленно привело к снижению числа обследований молодых женщин и к росту рождения детей с СД. В связи с тем, что с 2003 года в лаборатории ПД НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН активно разрабатывается и внедряется комбинированный скрининг в I триместре беременности, а в 2006 году к его проведению подключился и Диагностический (медико-генетический) центр, в 2005-2006 годах несколько возросло количество плодов с СД, выявленных в I триместре, но число необследованных молодых матерей остается высоким (26-29 человек). Если с 1997 по 2003 год неуклонно снижалась доля необследованных матерей детей с СД (с 82 до 33 %), то после прекращения массового скрининга (ноябрь 2003 года) эта доля возросла до 44 % (табл.).
В 2002-2003 годах основной задачей службы ПД являлся контроль за соблюдением врачами женских консультаций приказов и распоряжений Комитета по здравоохранению, регламентирующих обследование беременных, в 2004-2006 годах к этому добавилась проблема «расползания скрининга» по частным лабораториям, не соблюдающим требования к проведению генетического тестирования беременных. Врачи женских консультаций, к сожалению, не имеют возможности объяснить женщине или не имеют достаточной подготовки по медицинской генетике, чтобы разъяснить, что такое биохимический скрининг. Это привело к рождению
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Рис. 4. Частота биохимических маркеров у плодов с СД, выявленных с 1997 по 2006 год: 1 - родившиеся, БХМ не исследовали; 2 - родившиеся с отрицательными результатами БХМ; 3 - родившиеся с положительными результатами БХМ; 4 - выявленные пренатально по всем показаниям
пока 8 детей с СД, матери которых, сдав кровь на исследование АФП и ХГЧ, не получили заключения с оценкой риска СД у плода. Настораживает, что, несмотря на разъяснительную работу специалистов, врачи не ориентируют беременных на обращение в один из 4 диагностических центров, имеющих разрешение главного специалиста по медицинской генетике города на проведение биохимического скрининга, поскольку число таких некорректных анализов выросло за три года в 2,5 раза. В настоящее время расчет риска СД у плода на основании биохимического скрининга в I или II триместрах беременности проводится в Федеральном медико-генетическом центре (НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН), Диагностическом (медико-генетическом) центре, Диагностическом лабораторном центре («Биотех-мед») и ООО «НПФ Хеликс».
У 42 % беременных, родивших за эти годы детей с СД, отсутствуют сведения о результатах биохимического скрининга (БС), у 26 % - безусловным показанием к кариотипированию плода служил возраст, у 24 % - результаты БС были положительными, но пациентки не обращались на консультацию к специалистам по ПД или не были направлены на подобную консультацию, 16% матерей не стояли на учете вообще или не обратились в женскую консультацию до 24 недель беременности, 15 % - имели отрицательные результаты БС, около 7 % - имели УЗМ и 2,5 % (новая группа, возникшая в последние годы) - получили на руки вместо результатов генетического скрининга данные исследования в крови уровня АФП и ХГЧ как онкомаркеров, которые никто не смог интерпретировать с точки зрения оценки риска рождения ребенка с СД.
Таким образом, имеющиеся данные говорят о том, что мы пока не можем повлиять на некоторые факторы (поздний срок постановки на учет, ограничения чувствительности метода (ложноотрицательные результаты скрининга), которые не позволяют обнаружить до 15 % плодов с тр21), но число случаев СД уже сегодня можно уменьшить. Для этого требуется совсем немного - чтобы врачи первичного звена, ведущие беременных, выполняли пункты Приложения 1 к распоряжению № 45 от 21.02.2005.
Необходимо также, чтобы каждый специалист ультразвуковой диагностики хорошо ориентировался в УЗМ и мог при их выявлении рекомендовать беременной консультацию у специалиста по ПД. Как мы видим, у многих беременных с тр21 у плода, не направленных на ПД, возраст или положительные результаты биохимического скрининга сочетались с многоводием (8 случаев из 27).
К сожалению, для молодых женщин вероятность попасть в группу «биохимического» риска по нашим данным составляет 53 %. Только каждая вторая из беременных моложе 35 лет при трисомии 21 у плода имеет высокий риск (более 0,28 %) по результатам биохимического скрининга II триместра. Отсутствие бесплатного скрининга в группе беременных до 35 лет привело к резкому увеличению рождения детей с СД именно в молодой группе. Если для старшего возраста (с учетом соблюдения всех распоряжений Комитета по здравоохранению) проблема профилактики фактически решена (рис. 2), то основная задача нашей службы на 2007 год - направить все усилия на молодых беременных. Мы уже неоднократно отмечали [1], что особое внимание следует уделять молодым женщинам, имеющим пограничный риск и классическое отклонение биохимических маркеров (например, АФП 0,6 МоМ и ХГЧ 2,0 МоМ). При ультразвуковом обследовании необходимо уточнить срок беременности и вновь рассчитать индивидуальный риск. Если индивидуальный риск повысился или обнаружен хоть один УЗМ, беременную необходимо срочно направить к генетику для дальнейшего обследования.
Среди молодых женщин, не охваченных биохимическим скринингом, нет возможности иным образом выявить группу риска хромосомной патологии плода, поскольку УЗИ может заподозрить наличие хромосомных аберраций в 22 % случаев тр21 у плода. Надо повсеместно пропагандировать проведение биохимического скрининга беременным моложе 35 лет и добиваться внедрения массового обследования в I и II триместрах для всех беременных, не ограничивая возраст. Если у женщины старше 35 лет результаты биохимического скрининга отрицательны - в случае отказа от инвазивного обследования по возрасту, мы знаем, что вероятность рождения ребенка с СД мала (98 % женщин старше 35 лет с тр21 у плода имеют положительный результат БС), хотя остается вероятность присутствия более редких хромосомных аберраций [2].
Из проведенного анализа рождения детей с СД можно заключить, что первым условием повышения эффективности ПД СД является четкое исполнение распоряжения Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга № 45-р от 21.02.2005, а вторым - внедрение тотального биохимического скрининга (в I и во II триместрах беременности в зависимости от срока постановки беременной на учет).
Литература
Вахарловский В.Г. Риск болезни Дауна у плода в зависимости от возраста матери/ Вахарловский В. Г., Кащеева Т. К., Баранов В. С. // Современные проблемы формирования здоровья человека в перинатальном периоде и детском возрасте: сб. работ/Ред. Н. П. Шабалов. - СПб, 2004.- С. 52-54.
Кащеева Т. К. Биохимический скрининг маркерных белков при беременности / Кащеева Т. К. // Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Ред. Э. К. Айламазян, В. С. Баранов. - М.: МЕДпресс-информ, 2006.- С. 125-171.
Кузнецова Т. В. Пренатальная диагностика хромосомных болезней / Кузнецова Т. В., Чиряева О. Г. // Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Ред. Э. К. Айламазян, В. С. Баранов. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - С. 217-279.
Опыт биохимического скрининга маркерных сывороточных белков у беременных Санкт-Петербурга (1997-2002) / Кащеева Т. К., Вахарловский В. Г., Гусева М. Е. [и др.] // Пренатальная диагностика. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 94-98.
Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, перспективы: метод, пособие / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Вахарловский В. Г. [и др.] - СПб: Изд-во Н-Л, 2002. - 64 с.
Снайдерс Р.Дж.М. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода/ Снайдерс Р.Дж.М., Николаидес К. X. - М.: ВИДАР, 1997, - 92 с.